Die erste Nachricht einer Orgel in der damaligen Pfarrkirche von Bozen stammt aus dem 15. Jahrhundert. Burkhard Dinstlinger erstellte in den Jahren 1484-1488 zwei Orgeln: eine kleinere hinter dem Hochaltar und die große an der Wand zwischen der heutigen sogenannten nördlichen Sommertür und dem Katharina-Altar.
1554 wollte der Rat der Stadt Bozen in die große Pfarrorgel den pusaun oder Regall einbauen lassen. Drei Jahre später wurde der Wunsch durch Ludwig Arnold erfüllt.
1595 und 1596 nahm der aus Nürnberg stammende, aber in Innsbruck wohnende Orgelbauer Georg Gemelich Umbauten an der Orgel vor. 1683 versetzte der aus Kollmann stammende, in Bozen ansässige Bürger Martin Junkhans, die große Orgel auf die neue Westempore.
In der Mitte des 18. Jahrhunderts wurde von Andreas Jäger aus Füssen mit dem Bau einer neuen Orgel betraut. Es handelte sich um eine ziemlich große Orgel mit Brüstungspositiv und freistehendem Spieltisch. Es wurden schließlich vier neue complete durch das ganze Manuale laufende Zungen- und Galanterie-Register, darunter voce humana und Trompeten von Messing eingebaut.
1796/97 baute der oberschwäbische Orgelbauer Joseph Höss aus Ochsenhausen ein neues Instrument auf der Westempore. Franz Bihler rühmte besonders eine Flöte ganz nach Art, wie jene in der Tridentiner Orgel zu S. Maria maggiore, sowie einen Violonbaß mit enger Mensur 16 Fußton, wobey zugleich eine zinnerne Pfeife auf Gambaart mit intoniert, der eine solche Wirkung macht, als hörte man 10 Violonbässe mit einem Striche intoniren.
Dem Trend der Zeit entsprechend erhielt Bozen im Jahr 1896 von der Orgelfabrik der Gebrüder Mayer aus Feldkirch in Vorarlberg eine neue Kegelladenorgel, welche jedoch im 2. Weltkrieg völlig zerstört wurde.
Disposition der Hauptorgel von 1896…
Unmittelbar nach dem Wiederaufbau des Domes wurde im Jahre 1964 eine dreimanualige, mechanische Schleifladenorgel von der Werkstatt Metzler und Söhne aus Dietikon (Schweiz) erbaut. Diese 41-registrige St. Gregorius Orgel war eine der ersten Orgeln in Südtirol, bei welcher im Sinne der Orgelbewegung die Spiel- und Registertraktur rein mechanischen ausgeführt wurde. Nachdem die neu eingesetzte Rosette nicht verdeckt werden durfte, positionierte man das Instrument entsprechend dezentriert im Mittelschiff.
Disposition der Hauptorgel von 1964…
Im Jahre 1997 gab Domkapellmeister und Domorganist Herbert Paulmichl den Auftrag eines Neubaus für eine Chororgel an die bereits bewährte Orgelbaufirma Metzler und Söhne. H. Paulmichl gab ihr den Namen Marienorgel und befindet sich im linken Seitenschiff auf der Höhe des Volksaltares.
Da die Hauptorgel in den Jahren 2014 erhebliche Verschleißerscheinungen aufwies, wurde im Jahre 2019 auch aus architektonischen und akustischen Gründen das Instrument umgebaut und sämtliche alten Teile wie Windladen, Pfeifen und mechanische Elemente restauriert und wiederverwendet. Diese wiederum von der Orgelbaufirma Metzler AG renovierte und umgebaute Orgel erhielt nun 59 klingende Register wovon 18 Register neu dazugebaut wurden. Ein Schwellwerk gliedert sich nun stilistisch in den Altbestand ein. Dabei wurde die Spielanlage um ein viertes Manual erweitert und mit den neuesten technischen Spielhilfen ausgestattet.
Disposition der Hauptorgel von 2019